Calculadora de Frecuencia Alélica | Herramienta de Análisis de Genética Poblacional

¿Qué es la frecuencia alélica?

La frecuencia alélica es la proporción de una versión de un gen, llamada alelo, entre todas las copias de ese gen en una población. Es una de las mediciones básicas de la genética de poblaciones, que estudia cómo varían y cambian los genes entre grupos de organismos.

La mayoría de los animales y las plantas, incluidos los seres humanos, son diploides. Cada individuo porta dos copias de cada gen, una de cada progenitor. Por lo tanto, una población de N individuos contiene 2 N copias de cada gen. La frecuencia alélica cuenta cuántas de esas 2 N copias corresponden a la variante específica estudiada.

Fórmula de la frecuencia alélica

La fórmula para una población diploide es:

$f = \frac{n_A}{2N}$

• $f$ es la frecuencia alélica, un valor entre 0 y 1
• $n_A$ es el número de copias del alelo presente en la población
• $N$ es el número de individuos
• $2N$ es el número total de copias del gen, ya que cada individuo tiene dos copias

Por ejemplo, una población de 100 individuos tiene 200 copias de cualquier gen dado. Si 50 de esas copias corresponden al alelo estudiado, la frecuencia es 50 ÷ 200 = 0,25, es decir, 25 %.

Cómo calcular la frecuencia alélica con esta herramienta

La calculadora necesita dos números.

Total de individuos (N). Cuente todos los miembros de la población estudiada. Introduzca este valor como un número entero positivo.

Copias del alelo. Cuente las copias del alelo, no las personas. Un individuo homocigoto (que porta dos copias del alelo) contribuye 2 a este recuento. Un individuo heterocigoto (que porta una copia) contribuye 1. Una persona que no porta ninguna copia contribuye 0.

Ambos campos aceptan números enteros. La herramienta divide el recuento de copias entre el doble del tamaño de la población y muestra el resultado como un decimal entre 0 y 1, redondeado a cuatro cifras decimales. Muestra un error si se introduce una fracción en cualquiera de los campos, si el recuento de copias es negativo, si la población es igual o menor que cero, o si el recuento de copias supera 2 N, ya que no pueden existir tantas copias en una población diploide de ese tamaño. No se muestra ninguna frecuencia mientras un campo esté vacío o contenga un error.

Debajo del resultado, la herramienta dibuja una cuadrícula de puntos del conjunto de alelos. Cada punto representa una copia de un gen, por lo que la cuadrícula contiene 2 N puntos; los puntos coloreados son las copias del alelo estudiado. Para poblaciones de más de 50 individuos, la cuadrícula se limita a 100 puntos y muestra la misma proporción.

Ejemplo resuelto

Supongamos que un estudio analiza a 100 personas. De ellas, 10 son homocigotas para el alelo y 30 son heterocigotas.

Copias del alelo = (10 × 2) + (30 × 1) = 50

Copias en la población = 100 × 2 = 200

Frecuencia alélica = 50 ÷ 200 = 0,25

El alelo está presente en una cuarta parte de todas las copias de genes de esta población.

Cálculo a partir de datos de genotipos

Los investigadores suelen comenzar con recuentos de genotipos en lugar de un recuento directo de copias de alelos. Hay dos fórmulas relacionadas para ello.

A partir de los recuentos de genotipos. Si $n_{AA}$ personas son homocigotas para el alelo A y $n_{AB}$ son heterocigotas, de un total de N personas:

$f_A = \frac{2 \times n_{AA} + n_{AB}}{2N}$

A partir de las frecuencias de los genotipos. Si ya se conocen las proporciones de cada genotipo:

$f_A = f_{AA} + \frac{f_{AB}}{2}$

Por ejemplo, en un grupo en el que 25 % son AA, 50 % son Aa y 25 % son aa, la frecuencia de A es 0,25 + (0,50 ÷ 2) = 0,50.

Diferentes niveles de ploidía

La calculadora está diseñada para organismos diploides, pero la misma idea se extiende a organismos con un número diferente de copias de cada gen:

• Haploide (1 copia): $f = n_A / N$
• Triploide (3 copias): $f = n_A / 3N$
• Tetraploide (4 copias): $f = n_A / 4N$

Las bacterias y algunos hongos son haploides. Algunas plantas, como ciertas variedades de patata y trigo, son triploides o tetraploides.

Interpretación del resultado

El resultado es un decimal de 0 (el alelo está ausente) a 1 (todas las copias del gen en la población corresponden a ese alelo). Una frecuencia superior a 0,5 significa que el alelo es la versión más común en ese sitio del genoma. Los genetistas suelen indicar en su lugar la frecuencia del alelo menor, que es la frecuencia de la versión más rara: cuando hay dos alelos, es el menor valor entre f y 1 - f.

Orientaciones generales utilizadas en genética:

• Por debajo de 0,05: un alelo raro. Muchas variantes raras son mutaciones recientes o se mantienen en baja frecuencia por selección natural.
• De 0,05 a 0,95: una variante común, presente en una proporción apreciable de la población.
• Por encima de 0,95: casi fijado, lo que significa que el alelo está cerca de ser la única versión que queda en la población.

El tamaño de la muestra influye en la confianza que merece una frecuencia. Una estimación basada en 20 personas tiene mucha más incertidumbre que la misma cifra obtenida a partir de 2.000 personas, especialmente en el caso de alelos raros.

Frecuencia alélica y equilibrio de Hardy-Weinberg

El principio de Hardy-Weinberg, descrito de manera independiente por G. H. Hardy y Wilhelm Weinberg en 1908, predice las frecuencias de los genotipos a partir de las frecuencias alélicas en una población que no está evolucionando. Si el alelo A tiene frecuencia p y el alelo a tiene frecuencia q, con p + q = 1, las frecuencias esperadas de los genotipos son:

• AA: p²
• Aa: 2pq
• aa: q²

Esta predicción solo se cumple cuando la población satisface varias condiciones: ausencia de selección, ausencia de nuevas mutaciones, ausencia de migración, apareamiento aleatorio y un tamaño poblacional muy grande. Las poblaciones reales suelen incumplir una o más de estas condiciones, por lo que las frecuencias de los genotipos observadas pueden diferir de la predicción de Hardy-Weinberg. Una frecuencia de 0,30 para el alelo A no significa automáticamente que 9 % de la población (0,30²) sea homocigota AA; esa cifra solo se cumple si la población está en equilibrio.

Ejemplo: cribado de portadores de la enfermedad de Tay-Sachs

Los datos de frecuencia alélica orientan programas reales de cribado. La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno hereditario grave causado por un alelo recesivo. Una persona necesita dos copias del alelo, una de cada progenitor, para verse afectada.

En las poblaciones judías asquenazíes, aproximadamente 1 de cada (2,5 cm) 30 personas (alrededor del 3,3 %) porta una copia del alelo. En la población general, aproximadamente 1 de cada (2,5 cm) 300 personas (alrededor del 0,33 %) es portadora. Los portadores son sanos; el alelo solo causa la enfermedad en una persona que lo hereda de ambos progenitores.

Si dos portadores judíos asquenazíes no emparentados tienen un hijo, la probabilidad de que el niño esté afectado es 1/4, la proporción estándar para una enfermedad recesiva cuando ambos progenitores portan una copia. Al combinarla con la probabilidad de que dos progenitores elegidos al azar de esta población sean ambos portadores, (1/30) × (1/30) × 1/4, el riesgo general resulta ser de aproximadamente 1 de cada (2,5 cm) 3.600 nacimientos.

En la población general, el mismo cálculo, (1/300) × (1/300) × 1/4, da aproximadamente 1 de cada (2,5 cm) 360.000 nacimientos. La diferencia de diez veces en la frecuencia de portadores entre ambas poblaciones explica por qué se ofrece habitualmente el cribado de portadores a las personas de ascendencia judía asquenazí.

Errores frecuentes

Contar personas en lugar de alelos. Diez personas homocigotas para un alelo representan 20 copias del alelo, no 10.

Suponer el equilibrio de Hardy-Weinberg sin comprobarlo. Las poblaciones reales pueden desviarse de él debido a la endogamia, la selección o la estructura poblacional.

Mezclar poblaciones separadas. Combinar muestras de dos grupos con frecuencias alélicas diferentes produce un valor combinado que no describe con precisión a ninguno de los dos grupos y puede crear un exceso aparente de homocigotos conocido como efecto Wahlund.

Usar la fórmula diploide para genes ligados al cromosoma X. Como los varones tienen un cromosoma X y las mujeres tienen dos, la frecuencia alélica de genes ligados al cromosoma X necesita su propia fórmula:

$f(X^A) = \frac{2 \times (\text{mujeres con } X^AX^A) + \text{mujeres con } X^AX^a + \text{varones con } X^A}{2 \times \text{número de mujeres} + \text{número de varones}}$

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la diferencia entre un alelo y un gen? Un gen es una unidad hereditaria que influye en un rasgo. Un alelo es una versión específica de ese gen. El gen del grupo sanguíneo ABO tiene tres alelos comunes, A, B y O, y cada persona porta dos de ellos, uno de cada progenitor.

¿Cuál es la diferencia entre la frecuencia alélica y la frecuencia genotípica? La frecuencia alélica cuenta las copias individuales de un gen en toda la población. La frecuencia genotípica cuenta a las personas según el par de alelos que portan. En un grupo de 100 personas con 25 individuos AA, 50 Aa y 25 aa, la frecuencia del genotipo AA es 0,25, pero la frecuencia del alelo A es 0,50, ya que cuenta todas las copias de A en los tres grupos.

¿Por qué es importante la frecuencia alélica en medicina? Las enfermedades causadas por alelos recesivos son más frecuentes en poblaciones donde la frecuencia del alelo es mayor. Conocer la frecuencia en una población específica permite a los servicios de salud orientar el cribado de portadores y el asesoramiento genético allí donde ayudarán a más personas.

¿A cuántas personas se debe tomar una muestra para obtener una estimación fiable? Depende de lo raro que sea el alelo. Un alelo común, con una frecuencia entre 0,20 y 0,80, normalmente puede estimarse bien a partir de 100 a 200 personas. Un alelo raro necesita una muestra mucho mayor, a menudo de varios cientos de personas, porque en una muestra pequeña aparecen muy pocas copias para producir una estimación estable.

¿Puede cambiar la frecuencia alélica con el tiempo? Sí. La selección natural, la deriva genética aleatoria, la migración entre poblaciones y las nuevas mutaciones modifican las frecuencias alélicas a lo largo de las generaciones. La deriva genética tiene el mayor efecto en poblaciones pequeñas, donde los acontecimientos aleatorios pueden aumentar o reducir considerablemente una frecuencia de una generación a la siguiente.

¿Cómo se calcula la frecuencia alélica a partir de los recuentos de genotipos? Sume todas las copias del alelo: cada individuo homocigoto contribuye con dos y cada individuo heterocigoto con una. Divida el resultado entre el doble del número total de individuos. La fórmula es $f_A = (2n_{AA} + n_{AB}) / 2N$.

Referencias

1. Hardy, G. H. (1908). Proporciones mendelianas en una población mixta. Science, 28(706), 49–50.
2. Hartl, D. L., y Clark, A. G. (2007). Principles of Population Genetics (4.ª ed.). Sinauer Associates.
3. The 1000 Genomes Project Consortium. (2015). Una referencia mundial para la variación genética humana. Nature, 526(7571), 68–74.
4. gnomAD (Base de datos de agregación del genoma). https://gnomad.broadinstitute.org/
5. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano. https://www.genome.gov/