等位基因频率计算器 | 群体遗传学分析工具

什么是等位基因频率？

等位基因频率是指在一个群体中，某个基因的一种版本（称为等位基因）在该基因所有拷贝中所占的比例。这是群体遗传学中的基本测量指标之一。群体遗传学研究基因如何在不同生物群体中发生变异和变化。

包括人类在内的大多数动物和植物都是二倍体。每个个体携带每个基因的两个拷贝，分别来自双亲。因此，包含 N 个个体的群体拥有每个基因的 2 N 个拷贝。等位基因频率统计其中有多少个 2 N 拷贝是正在研究的特定变体。

等位基因频率公式

二倍体群体的公式为：

$f = \frac{n_A}{2N}$

• $f$ 是等位基因频率，取值介于 0 和 1 之间
• $n_A$ 是群体中发现的该等位基因拷贝数
• $N$ 是个体数
• $2N$ 是基因拷贝总数，因为每个个体有两个拷贝

例如，一个包含 100 个体的群体拥有任意给定基因的 200 个拷贝。如果其中有 50 个拷贝属于正在研究的等位基因，则其频率为 50 ÷ 200 = 0.25，即 25%。

如何使用此工具计算等位基因频率

该计算器需要两个数字。

个体总数（N）。 统计所研究群体中的每个成员，并将其作为正整数输入。

等位基因拷贝数。 统计等位基因的拷贝数，而不是人数。纯合子（携带两个该等位基因拷贝的个体）对该计数贡献 2。杂合子（携带一个拷贝的个体）贡献 1。两个拷贝都没有的个体贡献 0。

两个字段都必须输入整数。工具将拷贝数除以群体规模的两倍，并将结果显示为介于 0 和 1 之间、四舍五入到小数点后四位的小数。如果任一字段包含分数、拷贝数为负数、群体数量为零或更少，或者拷贝数超过 2 N，工具会报错，因为二倍体群体中不可能存在这么多拷贝。字段为空或出错时，不显示频率。

结果下方的点阵图表示等位基因库。每个点代表一个基因拷贝，因此点阵图包含 2 N 个点，其中有颜色的点表示正在研究的等位基因拷贝。对于超过 50 个体的群体，点阵图最多显示 100 个点，但保持相同比例。

计算示例

假设一项研究考察 100 个人。其中，10 人是该等位基因的纯合子，30 人是杂合子。

等位基因拷贝数 =（10 × 2）+（30 × 1）= 50

群体拷贝数 = 100 × 2 = 200

等位基因频率 = 50 ÷ 200 = 0.25

该等位基因存在于该群体全部基因拷贝的四分之一中。

根据基因型数据计算

研究人员通常从基因型计数开始，而不是直接统计等位基因拷贝数。以下两个相关公式可用于计算。

根据基因型计数。 如果在总数为 N 的人群中，$n_{AA}$ 人是等位基因 A 的纯合子，$n_{AB}$ 人是杂合子：

$f_A = \frac{2 \times n_{AA} + n_{AB}}{2N}$

根据基因型频率。 如果每种基因型所占的比例已知：

$f_A = f_{AA} + \frac{f_{AB}}{2}$

例如，在一个 25% 为 AA、50% 为 Aa、25% 为 aa 的群体中，A 的频率为 0.25 +（0.50 ÷ 2）= 0.50。

不同的倍性水平

该计算器针对二倍体生物设计，但同一概念也适用于具有不同基因拷贝数的生物：

• 单倍体（1 个拷贝）：$f = n_A / N$
• 三倍体（3 个拷贝）：$f = n_A / 3N$
• 四倍体（4 个拷贝）：$f = n_A / 4N$

细菌和某些真菌是单倍体。某些植物，例如部分马铃薯和小麦品种，是三倍体或四倍体。

解读结果

结果是一个介于 0（群体中不存在该等位基因）和 1（群体中的每个基因拷贝都是该等位基因）之间的小数。频率高于 0.5 表示该等位基因是基因组该位置上更常见的版本。遗传学家通常改为报告次要等位基因频率，即较少见版本的频率：对于两个等位基因，它是 f 和 1 - f 中较小的一个。

遗传学中常用的粗略参考范围：

• 低于 0.05：罕见等位基因。许多罕见变体是近期突变，或者因自然选择而保持罕见。
• 0.05 至 0.95：常见变体，在群体中占有相当比例。
• 高于 0.95：接近固定，意味着该等位基因在群体中几乎是唯一剩下的版本。

样本量会影响频率估计的可信程度。根据 20 个人得到的估计，比根据 2,000 个人得到的相同数值具有大得多的不确定性，尤其对于罕见等位基因而言。

等位基因频率与哈代-温伯格平衡

哈代-温伯格原理由 G. H. Hardy 和 Wilhelm Weinberg 于 1908 年分别提出，用于根据一个不发生进化的群体中的等位基因频率预测基因型频率。如果等位基因 A 的频率为 p，等位基因 a 的频率为 q，且 p + q = 1，则预期的基因型频率为：

• AA：p²
• Aa：2pq
• aa：q²

这一预测只有在群体满足若干条件时才成立：不存在选择、没有新突变、没有迁移、随机交配，并且群体规模非常大。现实群体往往违反其中一条或多条规则，因此实测基因型频率可能不同于哈代-温伯格预测值。等位基因 A 的频率为 0.30，并不自动意味着群体中有 9%（0.30²）为 AA 纯合子；只有在群体处于平衡状态时，这一数值才成立。

示例：泰-萨克斯病携带者筛查

等位基因频率数据可指导实际的筛查项目。泰-萨克斯病是一种由隐性等位基因引起的严重遗传性疾病。一个人必须从双亲各遗传一个该等位基因的拷贝，才会患病。

在德系犹太人群体中，大约每 (2.5 厘米) 30 人中有 1 人（约 3.3%）携带一个该等位基因拷贝。在一般人群中，大约每 (2.5 厘米) 300 人中有 1 人（约 0.33%）是携带者。携带者身体健康；只有从双亲双方都遗传到该等位基因的人才会患病。

如果两名无亲缘关系的德系犹太人携带者生育子女，子女患病的概率为 1/4，这是双亲各携带一个拷贝时隐性遗传病的标准比例。再结合该人群中随机两名父母均为携带者的概率，即（1/30）×（1/30）× 1/4，总体风险约为每 (2.5 厘米) 3,600 例出生中有 1 例。

在一般人群中，同样的计算（1/300）×（1/300）× 1/4 得出的结果约为每 (2.5 厘米) 360,000 例出生中有 1 例。两个群体的携带者频率相差十倍，因此通常会向具有德系犹太人血统的人提供携带者筛查。

常见错误

把人数而不是等位基因作为计数对象。 十名某等位基因纯合子代表 20 个等位基因拷贝，而不是 10 个。

未经检查就假定哈代-温伯格平衡。 现实群体可能因近亲繁殖、选择或群体结构而偏离该平衡。

混合不同的群体。 将来自等位基因频率不同的两个群体的样本合并，会产生一个无法准确描述任一群体的汇总数值，还可能造成一种称为瓦伦德效应的表观纯合子过多现象。

对 X 连锁基因使用二倍体公式。 由于男性携带一条 X 染色体，而女性携带两条，X 连锁等位基因频率需要使用单独的公式：

$f(X^A) = \frac{2 \times (\text{女性，具有 } X^AX^A) + \text{女性，具有 } X^AX^a + \text{男性，具有 } X^A}{2 \times \text{女性人数} + \text{男性人数}}$

常见问题

等位基因和基因有什么区别？ 基因是影响某种性状的遗传单位。等位基因是该基因的某个特定版本。ABO 血型基因有三个常见等位基因，即 A、B 和 O，每个人携带其中两个，分别来自双亲。

等位基因频率和基因型频率有什么区别？ 等位基因频率统计群体中各个基因拷贝的数量。基因型频率则根据个体携带的等位基因对来统计人数。在一个包含 100 人的群体中，若有 25 名 AA、50 名 Aa 和 25 名 aa 个体，则 AA 基因型频率为 0.25，但 A 等位基因频率为 0.50，因为后者统计了三个群体中的所有 A 拷贝。

为什么等位基因频率在医学上很重要？ 由隐性等位基因引起的疾病，在该等位基因频率较高的群体中更常见。了解特定群体中的频率，可以让卫生服务将携带者筛查和遗传咨询安排在最能帮助人群的地方。

需要抽取多少人才能获得可靠的估计？ 这取决于等位基因有多罕见。常见等位基因的频率在 0.20 到 0.80 之间时，通常从 100 至 200 人中就能得到较好的估计。罕见等位基因需要大得多的样本，通常要数百人，因为小样本中出现的拷贝太少，无法产生稳定的估计。

等位基因频率会随时间变化吗？ 会。自然选择、随机遗传漂变、群体间迁移以及新突变都会使等位基因频率在世代之间发生变化。遗传漂变在小群体中的影响最大，因为偶然事件可能使频率从一代到下一代大幅升高或降低。

如何根据基因型计数计算等位基因频率？ 把该等位基因的所有拷贝相加：每个纯合子贡献两个拷贝，每个杂合子贡献一个拷贝。将其除以个体总数的两倍。公式为 $f_A = (2n_{AA} + n_{AB}) / 2N$。

参考文献

1. Hardy，G. H.（1908）。混合群体中的孟德尔比例。《Science》，28（706），49–50。
2. Hartl，D. L. 和 Clark，A. G.（2007）。《群体遗传学原理》（第4版）。Sinauer Associates。
3. 1000 基因组计划联盟。（2015）。人类遗传变异的全球参考。《Nature》，526（7571），68–74。
4. gnomAD（基因组聚合数据库）。https://gnomad.broadinstitute.org/
5. 美国国立人类基因组研究所。https://www.genome.gov/