Calculator de Frecvență Alelică | Instrument de Analiză a Geneticii Populaționale

Ce este frecvența alelică?

Frecvența alelică este proporția unei versiuni a unei gene, numită alelă, dintre toate copiile acelei gene dintr-o populație. Este una dintre măsurătorile de bază în genetica populațiilor, domeniul care studiază modul în care genele variază și se modifică în grupuri de organisme.

Majoritatea animalelor și plantelor, inclusiv oamenii, sunt diploide. Fiecare individ poartă două copii ale fiecărei gene, câte una de la fiecare părinte. Prin urmare, o populație de N indivizi conține 2 N copii ale fiecărei gene. Frecvența alelică numără câte dintre aceste 2 N copii sunt varianta specifică studiată.

Formula frecvenței alelice

Formula pentru o populație diploidă este:

$f = \frac{n_A}{2N}$

• $f$ este frecvența alelică, o valoare între 0 și 1
• $n_A$ este numărul de copii ale alelei găsite în populație
• $N$ este numărul de indivizi
• $2N$ este numărul total de copii ale genei, deoarece fiecare individ are două

De exemplu, o populație de 100 de indivizi are 200 copii ale oricărei gene date. Dacă 50 dintre aceste copii sunt alela studiată, frecvența este 50 ÷ 200 = 0,25, adică 25 %.

Cum se calculează frecvența alelică cu acest instrument

Calculatorul are nevoie de două numere.

Numărul total de indivizi (N). Numărați fiecare membru al populației studiate. Introduceți această valoare ca număr întreg pozitiv.

Numărul de copii ale alelei. Numărați copiile alelei, nu persoanele. Un individ homozigot (care poartă două copii ale alelei) contribuie cu 2 la acest număr. Un individ heterozigot (care poartă o singură copie) contribuie cu 1. O persoană care nu are nicio copie contribuie cu 0.

Ambele câmpuri acceptă numere întregi. Instrumentul împarte numărul de copii la dublul dimensiunii populației și afișează rezultatul ca număr zecimal între 0 și 1, rotunjit la patru zecimale. Este afișată o eroare pentru o fracție în oricare dintre câmpuri, pentru un număr negativ de copii ale alelei, pentru o populație de zero sau mai puțini indivizi și pentru un număr de copii mai mare decât 2 N, deoarece într-o populație diploidă de această dimensiune nu pot exista atât de multe copii. Nu este afișată nicio frecvență cât timp un câmp este gol sau conține o eroare.

Sub rezultat, instrumentul desenează o grilă de puncte a fondului de alele. Un punct reprezintă o copie a genei, astfel încât rețeaua conține 2 N puncte, iar punctele colorate sunt copiile alelei studiate. Pentru populații cu mai mult de 50 de indivizi, rețeaua este limitată la 100 de puncte și arată aceeași proporție.

Exemplu de calcul

Să presupunem că un studiu analizează 100 de persoane. Dintre acestea, 10 sunt homozigote pentru alelă, iar 30 sunt heterozigote.

Copii ale alelei = (10 × 2) + (30 × 1) = 50

Copii în populație = 100 × 2 = 200

Frecvența alelică = 50 ÷ 200 = 0,25

Alela este prezentă într-un sfert din toate copiile genelor din această populație.

Calcularea din date despre genotipuri

Cercetătorii pornesc adesea de la numărul de genotipuri, nu de la o numărare brută a copiilor alelelor. Pentru aceasta se folosesc două formule înrudite.

Din numărul genotipurilor. Dacă $n_{AA}$ persoane sunt homozigote pentru alela A, iar $n_{AB}$ sunt heterozigote, dintr-un total de N persoane:

$f_A = \frac{2 \times n_{AA} + n_{AB}}{2N}$

Din frecvențele genotipurilor. Dacă proporțiile fiecărui genotip sunt deja cunoscute:

$f_A = f_{AA} + \frac{f_{AB}}{2}$

De exemplu, într-un grup în care 25 % sunt AA, 50 % sunt Aa, iar 25 % sunt aa, frecvența alelei A este 0,25 + (0,50 ÷ 2) = 0,50.

Diferite niveluri de ploidie

Calculatorul este conceput pentru organisme diploide, dar aceeași idee se extinde la organisme cu un număr diferit de copii ale genei:

• Haploid (1 copie): $f = n_A / N$
• Triploid (3 copii): $f = n_A / 3N$
• Tetraploid (4 copii): $f = n_A / 4N$

Bacteriile și unele ciuperci sunt haploide. Unele plante, precum anumite soiuri de cartofi și de grâu, sunt triploide sau tetraploide.

Interpretarea rezultatului

Rezultatul este un număr zecimal de la 0 (alela este absentă) la 1 (fiecare copie a genei din populație este acea alelă). O frecvență mai mare de 0,5 înseamnă că alela este versiunea mai frecventă în acel loc al genomului. Geneticienii indică adesea în schimb frecvența alelei minoritare, adică frecvența versiunii mai rare: pentru două alele, aceasta este valoarea mai mică dintre f și 1 - f.

Repere orientative folosite în genetică:

• Sub 0,05: o alelă rară. Multe variante rare sunt mutații recente sau sunt menținute la o frecvență scăzută prin selecție naturală.
• De la 0,05 la 0,95: o variantă comună, prezentă la o proporție vizibilă a populației.
• Peste 0,95: aproape fixată, ceea ce înseamnă că alela este aproape de a fi singura versiune rămasă în populație.

Dimensiunea eșantionului influențează gradul de încredere acordat unei frecvențe. O estimare bazată pe 20 de persoane are o incertitudine mult mai mare decât aceeași valoare obținută de la 2.000 de persoane, mai ales în cazul alelelor rare.

Frecvența alelică și echilibrul Hardy-Weinberg

Principiul Hardy-Weinberg, descris independent de G. H. Hardy și Wilhelm Weinberg în 1908, prezice frecvențele genotipurilor din frecvențele alelelor într-o populație care nu evoluează. Dacă alela A are frecvența p, iar alela a are frecvența q, cu p + q = 1, frecvențele așteptate ale genotipurilor sunt:

• AA: p²
• Aa: 2pq
• aa: q²

Această predicție este valabilă numai când populația îndeplinește mai multe condiții: absența selecției, a mutațiilor noi și a migrației, împerechere aleatorie și o populație foarte numeroasă. Populațiile reale încalcă adesea una sau mai multe dintre aceste condiții, astfel încât frecvențele genotipurilor măsurate pot diferi de predicția Hardy-Weinberg. O frecvență de 0,30 pentru alela A nu înseamnă automat că 9 % din populație (0,30²) este homozigotă AA; această valoare este valabilă numai dacă populația se află în echilibru.

Exemplu: screeningul purtătorilor pentru boala Tay-Sachs

Datele despre frecvența alelică stau la baza unor programe reale de screening. Boala Tay-Sachs este o afecțiune ereditară severă cauzată de o alelă recesivă. Pentru ca o persoană să fie afectată, trebuie să aibă două copii ale alelei, câte una de la fiecare părinte.

În populațiile de evrei așkenazi, aproximativ 1 din (2,5 cm) 30 de persoane (aproximativ 3,3 %) poartă o copie a alelei. În populația generală, aproximativ 1 din (2,5 cm) 300 de persoane (aproximativ 0,33 %) este purtătoare. Purtătorii sunt sănătoși; alela cauzează boala numai la o persoană care o moștenește de la ambii părinți.

Dacă doi purtători evrei așkenazi fără legătură de rudenie au un copil, probabilitatea ca acesta să fie afectat este 1/4, raportul standard pentru o afecțiune recesivă atunci când ambii părinți poartă câte o copie. Combinată cu probabilitatea ca doi părinți aleși aleatoriu din această populație să fie ambii purtători, (1/30) × (1/30) × 1/4, riscul general este de aproximativ 1 din (2,5 cm) 3.600 de nașteri.

În populația generală, același calcul, (1/300) × (1/300) × 1/4, dă aproximativ 1 din (2,5 cm) 360.000 de nașteri. Diferența de zece ori a frecvenței purtătorilor între cele două populații explică de ce screeningul purtătorilor este oferit în mod obișnuit persoanelor de origine evreiască așkenază.

Greșeli frecvente

Numărarea persoanelor în locul alelelor. Zece persoane homozigote pentru o alelă reprezintă 20 copii ale alelei, nu 10.

Presupunerea echilibrului Hardy-Weinberg fără verificare. Populațiile reale se pot abate de la acesta din cauza consangvinizării, selecției sau structurii populației.

Amestecarea unor populații distincte. Combinarea eșantioanelor din două grupuri cu frecvențe alelice diferite produce o valoare agregată care nu descrie corect niciunul dintre grupuri și poate crea un exces aparent de homozigoți, cunoscut sub numele de efect Wahlund.

Folosirea formulei diploide pentru genele legate de cromozomul X. Deoarece bărbații au un cromozom X, iar femeile au două, frecvența alelelor legate de X necesită o formulă proprie:

$f(X^A) = \frac{2 \times (\text{femei cu } X^AX^A) + \text{femei cu } X^AX^a + \text{bărbați cu } X^A}{2 \times \text{numărul de femei} + \text{numărul de bărbați}}$

Întrebări frecvente

Care este diferența dintre o alelă și o genă? O genă este o unitate ereditară care influențează o trăsătură. O alelă este o versiune specifică a acelei gene. Gena pentru grupa sanguină ABO are trei alele comune, A, B și O, iar fiecare persoană poartă două dintre ele, câte una de la fiecare părinte.

Care este diferența dintre frecvența alelică și frecvența genotipică? Frecvența alelică numără copiile individuale ale genelor în întreaga populație. Frecvența genotipului numără persoanele în funcție de perechea de alele pe care o poartă. Într-un grup de 100 de persoane, cu 25 indivizi AA, 50 Aa și 25 aa, frecvența genotipului AA este 0,25, dar frecvența alelei A este 0,50, deoarece numără fiecare copie A din toate cele trei grupuri.

De ce contează frecvența alelică în medicină? Bolile cauzate de alele recesive sunt mai frecvente în populațiile în care frecvența alelei este mai mare. Cunoașterea frecvenței într-o anumită populație permite serviciilor de sănătate să direcționeze screeningul purtătorilor și consilierea genetică acolo unde vor ajuta cele mai multe persoane.

Câte persoane trebuie incluse într-un eșantion pentru o estimare fiabilă? Depinde de cât de rară este alela. O alelă comună, cu o frecvență între 0,20 și 0,80, poate fi de obicei estimată bine de la 100 până la 200 de persoane. O alelă rară necesită un eșantion mult mai mare, adesea de câteva sute de persoane, deoarece într-un eșantion mic apar prea puține copii pentru a produce o estimare stabilă.

Se poate schimba frecvența alelică în timp? Da. Selecția naturală, deriva genetică aleatorie, migrația între populații și mutațiile noi modifică frecvențele alelice de-a lungul generațiilor. Deriva genetică are cel mai mare efect în populațiile mici, unde evenimentele întâmplătoare pot crește sau reduce brusc o frecvență de la o generație la alta.

Cum se calculează frecvența alelică din numărul genotipurilor? Adunați toate copiile alelei: fiecare individ homozigot contribuie cu două, iar fiecare individ heterozigot contribuie cu una. Împărțiți la de două ori numărul total de indivizi. Formula este $f_A = (2n_{AA} + n_{AB}) / 2N$.

Referințe

1. Hardy, G. H. (1908). Proporții mendeliene într-o populație mixtă. Science, 28(706), 49–50.
2. Hartl, D. L. și Clark, A. G. (2007). Principles of Population Genetics (ed. a 4-a). Sinauer Associates.
3. Consorțiul Proiectului celor 1000 de Genomuri. (2015). O referință globală pentru variația genetică umană. Nature, 526(7571), 68–74.
4. gnomAD (Baza de date pentru agregarea genomurilor). https://gnomad.broadinstitute.org/
5. Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman. https://www.genome.gov/