Калкулатор за честота на алели | Инструмент за анализ на популационна генетика

Какво представлява алелната честота?

Алелната честота е делът на една версия на ген, наречена алел, сред всички копия на този ген в дадена популация. Това е един от основните показатели в популационната генетика — науката за това как гените се различават и променят в групи организми.

Повечето животни и растения, включително хората, са диплоидни. Всеки индивид носи по две копия на всеки ген — по едно от всеки родител. Следователно популация от N индивида съдържа 2 Н копия на всеки ген. Честотата на алелите показва колко от тези 2 Н копия са конкретният изследван вариант.

Формула за честотата на алелите

Формулата за диплоидна популация е:

$f = \frac{n_A}{2N}$

• $f$ е честотата на алела — стойност между 0 и 1
• $n_A$ е броят копия на алела, открити в популацията
• $N$ е броят на индивидите
• $2N$ е общият брой копия на гена, тъй като всеки индивид има по две

Например популация от 100 индивида има 200 копия на всеки даден ген. Ако 50 от тези копия са изследваният алел, честотата е 50 ÷ 200 = 0,25, или 25%.

Как се изчислява честотата на алелите с този инструмент

Калкулаторът се нуждае от две числа.

Общ брой индивиди (N). Пребройте всеки член на изследваната популация. Въведете това като положително цяло число.

Алелни копия. Пребройте копията на алела, а не хората. Индивид, който е хомозиготен (носи две копия на алела), допринася с 2 към този брой. Хетерозиготен индивид (носи едно копие) допринася с 1. Индивид без нито едно копие допринася с 0.

И двете полета приемат цели числа. Инструментът разделя броя на копията на два пъти размера на популацията и показва резултата като десетично число между 0 и 1, закръглено до четири знака. Показва грешка при дробно число в което и да е поле, при отрицателен брой копия, при популация с нула или по-малко индивиди и при брой копия над 2 Н, тъй като толкова копия не могат да съществуват в диплоидна популация с такъв размер. Честота не се показва, докато поле е празно или съдържа грешка.

Под резултата инструментът начертава решетка от точки, представяща алелния фонд. Една точка представлява едно копие на ген, така че мрежата съдържа 2 Н точки, а оцветените точки са копията на изследвания алел. При популации с повече от 50 индивида мрежата се ограничава до 100 точки и показва същото съотношение.

Пример с решение

Да предположим, че дадено изследване разглежда 100 души. От тях 10 са хомозиготни за алела, а 30 са хетерозиготни.

Копия на алела = (10 × 2) + (30 × 1) = 50

Копия в популацията = 100 × 2 = 200

Честота на алела = 50 ÷ 200 = 0,25

Алелът присъства в една четвърт от всички копия на гена в тази популация.

Изчисляване от данни за генотипите

Изследователите често започват с броя на генотипите, вместо с директен брой на копията на алела. Това се описва с две свързани формули.

От броя на генотипите. Ако $n_{AA}$ души са хомозиготни за алел A, а $n_{AB}$ са хетерозиготни, при общо N души:

$f_A = \frac{2 \times n_{AA} + n_{AB}}{2N}$

От честотите на генотипите. Ако пропорциите на всеки генотип вече са известни:

$f_A = f_{AA} + \frac{f_{AB}}{2}$

Например в група, в която 25% са AA, 50% са Aa, а 25% са aa, честотата на A е 0,25 + (0,50 ÷ 2) = 0,50.

Различни нива на плоидност

Калкулаторът е предназначен за диплоидни организми, но същата идея се прилага и при организми с различен брой копия на гена:

• Хаплоидни (1 копие): $f = n_A / N$
• Триплоидни (3 копия): $f = n_A / 3N$
• Тетраплоидни (4 копия): $f = n_A / 4N$

Бактериите и някои гъби са хаплоидни. Някои растения, например определени сортове картофи и пшеница, са триплоидни или тетраплоидни.

Тълкуване на резултата

Резултатът е десетично число от 0 (алелът отсъства) до 1 (всяко копие на гена в популацията е този алел). Честота над 0,5 означава, че алелът е по-често срещаната версия на това място в генома. Генетиците често посочват вместо това честотата на минорния алел, тоест честотата на по-рядката версия: при два алела това е по-малката от f и 1 - f.

Ориентировъчни граници, използвани в генетиката:

• Под 0,05: рядък алел. Много редки варианти са резултат от скорошни мутации или се поддържат редки от естествения отбор.
• От 0,05 до 0,95: често срещан вариант, наличен при забележим дял от популацията.
• Над 0,95: почти фиксиран алел, тоест алел, който е близо до това да бъде единствената останала версия в популацията.

Размерът на извадката влияе върху надеждността на честотата. Оценка от 20 души е много по-несигурна от същата стойност, получена от 2 000 души, особено при редки алели.

Честота на алелите и равновесие на Харди—Вайнберг

Принципът на Харди—Вайнберг, описан независимо от G. H. Hardy и Wilhelm Weinberg през 1908 г., предсказва честотите на генотипите от честотите на алелите в популация, която не еволюира. Ако алел A има честота p, а алел a има честота q, като p + q = 1, очакваните честоти на генотипите са:

• AA: p²
• Aa: 2pq
• aa: q²

Това предсказание е валидно само когато популацията отговаря на няколко условия: липса на отбор, липса на нови мутации, липса на миграция, случайно чифтосване и много голяма популация. Реалните популации често нарушават едно или повече от тези условия, така че измерените честоти на генотипите могат да се различават от предсказанието на Харди—Вайнберг. Честота 0,30 на алел A не означава автоматично, че 9% от популацията (0,30²) е хомозиготна AA; тази стойност е валидна само ако популацията е в равновесие.

Пример: скрининг за носителство на болестта на Тей—Сакс

Данните за честотата на алелите насочват реални скринингови програми. Болестта на Тей—Сакс е тежко наследствено заболяване, причинено от рецесивен алел. Човек трябва да носи две копия на алела, по едно от всеки родител, за да бъде засегнат.

В ашкеназките еврейски популации приблизително 1 на всеки (2,5 cm) 30 души (около 3,3%) носи едно копие на алела. В общата популация приблизително 1 на всеки (2,5 cm) 300 души (около 0,33%) е носител. Носителите са здрави; алелът причинява заболяване само при човек, който го е наследил и от двамата родители.

Ако двама несвързани ашкеназки евреи, които са носители, имат дете, вероятността детето да бъде засегнато е 1/4 — стандартното съотношение при рецесивно заболяване, когато и двамата родители носят по едно копие. В комбинация с вероятността двама случайно избрани родители от тази популация да са носители, (1/30) × (1/30) × 1/4, общият риск е приблизително 1 на всеки (2,5 cm) 3 600 раждания.

В общата популация същото изчисление, (1/300) × (1/300) × 1/4, дава приблизително 1 на всеки (2,5 cm) 360 000 раждания. Поради десетократната разлика в честотата на носителите между двете популации скринингът за носителство редовно се предлага на хора от ашкеназки еврейски произход.

Често срещани грешки

Броене на хора вместо на алели. Десет души, които са хомозиготни за даден алел, представляват 20 копия на алела, а не 10.

Приемане на равновесие на Харди—Вайнберг без проверка. Реалните популации могат да се отклоняват от него поради близкородствено размножаване, отбор или популационна структура.

Смесване на отделни популации. Обединяването на проби от две групи с различни честоти на алелите дава обща стойност, която не описва точно нито една от групите, и може да създаде привиден излишък на хомозиготи, известен като ефект на Валунд.

Използване на диплоидната формула за гени, свързани с X-хромозомата. Тъй като мъжете имат една X-хромозома, а жените — две, честотата на алелите, свързани с X-хромозомата, изисква собствена формула:

$f(X^A) = \frac{2 \times (\text{жени с } X^AX^A) + \text{жени с } X^AX^a + \text{мъже с } X^A}{2 \times \text{брой жени} + \text{брой мъже}}$

Често задавани въпроси

Каква е разликата между алел и ген? Генът е наследствена единица, която влияе върху даден признак. Алелът е конкретна версия на този ген. Генът за кръвната група по системата ABO има три често срещани алела — A, B и O — и всеки човек носи два от тях, по един от всеки родител.

Каква е разликата между честотата на алелите и честотата на генотипите? Честотата на алелите отчита отделните копия на гените в популацията. Честотата на генотипите отчита хората според двойката алели, която носят. В група от 100 души с 25 индивида AA, 50 Aa и 25 aa честотата на генотипа AA е 0,25, но честотата на алел A е 0,50, тъй като отчита всяко копие на A във всичките три групи.

Защо честотата на алелите е важна в медицината? Заболяванията, причинени от рецесивни алели, са по-чести в популации, където честотата на алела е по-висока. Познаването на честотата в конкретна популация позволява на здравните служби да насочат скрининга за носителство и генетичното консултиране там, където те ще помогнат на най-много хора.

Колко души трябва да бъдат включени в извадката за надеждна оценка? Това зависи от рядкостта на алела. Често срещан алел с честота между 0,20 и 0,80 обикновено може да бъде оценен добре от 100 до 200 души. За рядък алел е необходима много по-голяма извадка, често от няколкостотин души, тъй като в малка извадка се появяват твърде малко копия, за да се получи стабилна оценка.

Може ли честотата на алелите да се променя с времето? Да. Естественият отбор, случайният генетичен дрейф, миграцията между популации и новите мутации променят честотите на алелите през поколенията. Генетичният дрейф има най-голям ефект в малки популации, където случайни събития могат рязко да повишат или понижат дадена честота от едно поколение до следващото.

Как се изчислява честотата на алелите от броя на генотипите? Съберете всички копия на алела: всеки хомозиготен индивид допринася с две, а всеки хетерозиготен — с едно. Разделете на два пъти общия брой индивиди. Формулата е $f_A = (2n_{AA} + n_{AB}) / 2N$.

Източници

1. Hardy, G. H. (1908). Mendelian proportions in a mixed population. Science, 28(706), 49–50.
2. Hartl, D. L., & Clark, A. G. (2007). Principles of Population Genetics (4-то изд.). Sinauer Associates.
3. The 1000 Genomes Project Consortium. (2015). A global reference for human genetic variation. Nature, 526(7571), 68–74.
4. gnomAD (Genome Aggregation Database). https://gnomad.broadinstitute.org/
5. National Human Genome Research Institute. https://www.genome.gov/