Allelfrequenz-Rechner | Werkzeug zur Analyse der Populationsgenetik

Was ist die Allelfrequenz?

Allelfrequenz ist der Anteil einer bestimmten Variante eines Gens, eines sogenannten Allels, an allen Kopien dieses Gens in einer Population. Sie ist eine der grundlegenden Messgrößen der Populationsgenetik, die untersucht, wie Gene sich in Gruppen von Organismen unterscheiden und verändern.

Die meisten Tiere und Pflanzen, einschließlich des Menschen, sind diploid. Jedes Individuum trägt zwei Kopien jedes Gens, je eine von jedem Elternteil. Eine Population aus N Individuen enthält daher 2 N Kopien jedes Gens. Die Allelfrequenz gibt an, wie viele dieser 2 N Kopien die untersuchte Variante sind.

Formel der Allelfrequenz

Die Formel für eine diploide Population lautet:

$f = \frac{n_A}{2N}$

• $f$ ist die Allelfrequenz, ein Wert zwischen 0 und 1
• $n_A$ ist die Anzahl der in der Population vorkommenden Kopien des Allels
• $N$ ist die Anzahl der Individuen
• $2N$ ist die Gesamtzahl der Genkopien, da jedes Individuum zwei besitzt

Eine Population aus 100 Individuen besitzt beispielsweise 200 Kopien eines beliebigen Gens. Sind 50 dieser Kopien das untersuchte Allel, beträgt die Frequenz 50 ÷ 200 = 0,25 oder 25 %.

So wird die Allelfrequenz mit diesem Tool berechnet

Der Rechner benötigt zwei Zahlen.

Gesamtzahl der Individuen (N). Zählen Sie jedes Mitglied der untersuchten Population. Geben Sie diese Zahl als positive ganze Zahl ein.

Allelkopien. Zählen Sie Kopien des Allels, nicht Personen. Ein homozygotes Individuum, das zwei Kopien des Allels trägt, steuert 2 zu dieser Zahl bei. Ein heterozygotes Individuum, das eine Kopie trägt, steuert 1 bei. Eine Person ohne Kopie steuert 0 bei.

Beide Felder akzeptieren ganze Zahlen. Das Tool teilt die Anzahl der Allelkopien durch das Doppelte der Populationsgröße und zeigt das Ergebnis als Dezimalzahl zwischen 0 und 1, auf vier Stellen gerundet. Bei einem Bruch in einem der Felder, einer negativen Anzahl von Allelkopien, einer Population von null oder weniger sowie einer Anzahl von Allelkopien über 2 N wird ein Fehler angezeigt, da so viele Kopien in einer diploiden Population dieser Größe nicht existieren können. Solange ein Feld leer ist oder einen Fehler enthält, wird keine Frequenz angezeigt.

Unter dem Ergebnis zeichnet das Tool ein Punktdiagramm des Allelpools. Ein Punkt steht für eine Genkopie, daher enthält das Diagramm 2 N Punkte; die farbigen Punkte sind die Kopien des untersuchten Allels. Bei Populationen mit mehr als 50 Individuen wird das Diagramm auf 100 Punkte begrenzt und zeigt denselben Anteil.

Durchgerechnetes Beispiel

Angenommen, eine Studie untersucht 100 Menschen. Davon sind 10 homozygot für das Allel und 30 heterozygot.

Allelkopien = (10 × 2) + (30 × 1) = 50

Populationskopien = 100 × 2 = 200

Allelfrequenz = 50 ÷ 200 = 0,25

Das Allel ist in einem Viertel aller Genkopien dieser Population vorhanden.

Berechnung anhand von Genotypdaten

Forschende beginnen häufig mit Genotypzahlen statt mit einer direkten Zählung der Allelkopien. Dafür gibt es zwei verwandte Formeln.

Anhand von Genotypzahlen. Wenn $n_{AA}$ Personen für Allel A homozygot und $n_{AB}$ heterozygot sind, bei insgesamt N Personen:

$f_A = \frac{2 \times n_{AA} + n_{AB}}{2N}$

Anhand von Genotyphäufigkeiten. Wenn die Anteile der einzelnen Genotypen bereits bekannt sind:

$f_A = f_{AA} + \frac{f_{AB}}{2}$

In einer Gruppe, in der 25 % AA, 50 % Aa und 25 % aa sind, beträgt die Frequenz von A 0,25 + (0,50 ÷ 2) = 0,50.

Verschiedene Ploidiegrade

Der Rechner ist für diploide Organismen ausgelegt, aber dasselbe Prinzip gilt auch für Organismen mit einer anderen Anzahl von Genkopien:

• Haploid (1 Kopie): $f = n_A / N$
• Triploid (3 Kopien): $f = n_A / 3N$
• Tetraploid (4 Kopien): $f = n_A / 4N$

Bakterien und einige Pilze sind haploid. Einige Pflanzen, etwa bestimmte Kartoffel- und Weizensorten, sind triploid oder tetraploid.

Interpretation des Ergebnisses

Das Ergebnis ist eine Dezimalzahl von 0 (das Allel fehlt) bis 1 (jede Genkopie in der Population entspricht diesem Allel). Eine Frequenz über 0,5 bedeutet, dass das Allel an dieser Stelle im Genom die häufigere Variante ist. Genetiker geben stattdessen häufig die Minor-Allelfrequenz an, also die Frequenz der selteneren Variante: Bei zwei Allelen ist dies der kleinere Wert von f und 1 - f.

Grobe Richtwerte aus der Genetik:

• Unter 0,05: ein seltenes Allel. Viele seltene Varianten sind auf jüngere Mutationen zurückzuführen oder werden durch natürliche Selektion selten gehalten.
• 0,05 bis 0,95: eine häufige Variante, die in einem bemerkbaren Anteil der Population vorkommt.
• Über 0,95: nahezu fixiert; das bedeutet, dass das Allel fast die einzige in der Population verbliebene Variante ist.

Die Stichprobengröße beeinflusst, wie verlässlich eine Frequenz ist. Eine Schätzung anhand von 20 Personen ist wesentlich unsicherer als derselbe Wert anhand von 2.000 Personen, insbesondere bei seltenen Allelen.

Allelfrequenz und Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

Das Hardy-Weinberg-Prinzip, das unabhängig voneinander von G. H. Hardy und Wilhelm Weinberg im Jahr 1908 beschrieben wurde, sagt Genotyphäufigkeiten anhand von Allelfrequenzen in einer sich nicht entwickelnden Population voraus. Hat Allel A die Frequenz p und Allel a die Frequenz q, mit p + q = 1, lauten die erwarteten Genotyphäufigkeiten:

• AA: p²
• Aa: 2pq
• aa: q²

Diese Vorhersage gilt nur, wenn die Population mehrere Bedingungen erfüllt: keine Selektion, keine neuen Mutationen, keine Migration, zufällige Paarung und eine sehr große Population. Reale Populationen verletzen häufig eine oder mehrere dieser Bedingungen, sodass gemessene Genotyphäufigkeiten von der Hardy-Weinberg-Vorhersage abweichen können. Eine Frequenz von 0,30 für Allel A bedeutet nicht automatisch, dass 9 % der Population (0,30²) homozygot AA sind; dieser Wert gilt nur, wenn sich die Population im Gleichgewicht befindet.

Beispiel: Trägerscreening auf Tay-Sachs-Krankheit

Daten zur Allelfrequenz dienen als Grundlage für reale Screeningprogramme. Die Tay-Sachs-Krankheit ist eine schwere Erbkrankheit, die durch ein rezessives Allel verursacht wird. Eine Person muss zwei Kopien des Allels erben, je eine von jedem Elternteil, um zu erkranken.

In aschkenasisch-jüdischen Populationen trägt ungefähr 1 von (2,5 cm) 30 Personen (etwa 3,3 %) eine Kopie des Allels. In der Allgemeinbevölkerung ist ungefähr 1 von (2,5 cm) 300 Personen (etwa 0,33 %) Träger des Allels. Träger sind gesund; das Allel verursacht nur dann eine Krankheit, wenn jemand es von beiden Eltern erbt.

Wenn zwei nicht verwandte aschkenasisch-jüdische Träger ein Kind bekommen, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind erkrankt, 1/4, das Standardverhältnis für eine rezessive Erkrankung, wenn beide Eltern eine Kopie tragen. Zusammen mit der Wahrscheinlichkeit, dass zwei zufällig ausgewählte Eltern aus dieser Population beide Träger sind, (1/30) × (1/30) × 1/4, ergibt sich ein Gesamtrisiko von etwa 1 von (2,5 cm) 3.600 Geburten.

In der Allgemeinbevölkerung ergibt dieselbe Berechnung, (1/300) × (1/300) × 1/4, etwa 1 von (2,5 cm) 360.000 Geburten. Der zehnfache Unterschied bei der Trägerhäufigkeit zwischen den beiden Populationen ist der Grund dafür, dass Menschen aschkenasisch-jüdischer Abstammung routinemäßig ein Trägerscreening angeboten wird.

Häufige Fehler

Personen statt Allele zählen. Zehn Personen, die für ein Allel homozygot sind, repräsentieren 20 Allelkopien, nicht 10.

Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht ungeprüft voraussetzen. Reale Populationen können aufgrund von Inzucht, Selektion oder Populationsstruktur davon abweichen.

Getrennte Populationen vermischen. Werden Proben aus zwei Gruppen mit unterschiedlichen Allelfrequenzen zusammengefasst, beschreibt die daraus entstehende Gesamtzahl keine der beiden Gruppen genau und kann einen scheinbaren Überschuss an Homozygoten erzeugen, der als Wahlund-Effekt bezeichnet wird.

Die diploide Formel für X-chromosomale Gene verwenden. Da Männer ein X-Chromosom und Frauen zwei tragen, benötigt die Allelfrequenz eines X-chromosomalen Gens eine eigene Formel:

$f(X^A) = \frac{2 \times (\text{Frauen mit } X^AX^A) + \text{Frauen mit } X^AX^a + \text{Männer mit } X^A}{2 \times \text{Anzahl der Frauen} + \text{Anzahl der Männer}}$

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen einem Allel und einem Gen? Ein Gen ist eine Erbeinheit, die ein Merkmal beeinflusst. Ein Allel ist eine bestimmte Variante dieses Gens. Das Gen für die ABO-Blutgruppe hat drei häufige Allele, A, B und O, und jede Person trägt zwei davon, je eines von jedem Elternteil.

Was ist der Unterschied zwischen Allelfrequenz und Genotyphäufigkeit? Die Allelfrequenz zählt einzelne Genkopien in der gesamten Population. Die Genotyphäufigkeit zählt Personen danach, welches Allelpaar sie tragen. In einer Gruppe von 100 Personen mit 25 AA-, 50 Aa- und 25 aa-Individuen beträgt die Häufigkeit des Genotyps AA 0,25, die Frequenz des Allels A jedoch 0,50, da dabei jede A-Kopie aus allen drei Gruppen gezählt wird.

Warum ist die Allelfrequenz in der Medizin wichtig? Durch rezessive Allele verursachte Krankheiten treten in Populationen häufiger auf, in denen die Allelfrequenz höher ist. Kennt man die Frequenz in einer bestimmten Population, können Gesundheitsdienste Trägerscreening und genetische Beratung gezielt dort anbieten, wo sie den meisten Menschen helfen.

Wie viele Personen müssen für eine verlässliche Schätzung untersucht werden? Das hängt davon ab, wie selten das Allel ist. Ein häufiges Allel mit einer Frequenz zwischen 0,20 und 0,80 lässt sich in der Regel anhand von 100 bis 200 Personen gut schätzen. Für ein seltenes Allel ist eine wesentlich größere Stichprobe erforderlich, häufig mehrere Hundert Personen, weil in einer kleinen Stichprobe zu wenige Kopien vorkommen, um eine stabile Schätzung zu ermöglichen.

Kann sich die Allelfrequenz im Laufe der Zeit verändern? Ja. Natürliche Selektion, zufällige genetische Drift, Migration zwischen Populationen und neue Mutationen verändern Allelfrequenzen über Generationen hinweg. Die genetische Drift wirkt sich in kleinen Populationen am stärksten aus, in denen Zufallsereignisse eine Frequenz von einer Generation zur nächsten stark erhöhen oder senken können.

Wie wird die Allelfrequenz aus Genotypzahlen berechnet? Addieren Sie alle Kopien des Allels: Jedes homozygote Individuum steuert zwei, jedes heterozygote Individuum eine Kopie bei. Teilen Sie die Summe durch das Doppelte der Gesamtzahl der Individuen. Die Formel lautet $f_A = (2n_{AA} + n_{AB}) / 2N$.

Referenzen

1. Hardy, G. H. (1908). Mendelian proportions in a mixed population. Science, 28(706), 49–50.
2. Hartl, D. L., & Clark, A. G. (2007). Principles of Population Genetics (4. Aufl.). Sinauer Associates.
3. The 1000 Genomes Project Consortium. (2015). A global reference for human genetic variation. Nature, 526(7571), 68–74.
4. gnomAD (Genome Aggregation Database). https://gnomad.broadinstitute.org/
5. National Human Genome Research Institute. https://www.genome.gov/