Calculadora de Freqüència Al·lèlica | Eina d'Anàlisi de Genètica de Poblacions

Què és la freqüència al·lèlica?

La freqüència al·lèlica és la proporció d’una versió d’un gen, anomenada al·lel, entre totes les còpies d’aquest gen en una població. És una de les mesures bàsiques de la genètica de poblacions, l’estudi de com varien i canvien els gens entre grups d’organismes.

La majoria d’animals i plantes, inclosos els humans, són diploides. Cada individu porta dues còpies de cada gen, una de cada progenitor. Per tant, una població de N individus conté 2 N còpies de cada gen. La freqüència al·lèlica compta quantes d’aquestes 2 N còpies corresponen a la variant específica que s’estudia.

Fórmula de la freqüència al·lèlica

La fórmula per a una població diploide és:

$f = \frac{n_A}{2N}$

• $f$ és la freqüència al·lèlica, un valor entre 0 i 1
• $n_A$ és el nombre de còpies de l’al·lel que es troben a la població
• $N$ és el nombre d’individus
• $2N$ és el nombre total de còpies del gen, ja que cada individu en té dues

Per exemple, una població de 100 individus té 200 còpies de qualsevol gen determinat. Si 50 d’aquestes còpies són l’al·lel que s’estudia, la freqüència és 50 ÷ 200 = 0,25, és a dir, 25 %.

Com calcular la freqüència al·lèlica amb aquesta eina

La calculadora necessita dues xifres.

Nombre total d’individus (N). Compta tots els membres de la població estudiada. Introdueix-ho com un nombre enter positiu.

Còpies de l’al·lel. Compta les còpies de l’al·lel, no les persones. Un individu homozigot (que porta dues còpies de l’al·lel) aporta 2 a aquest recompte. Un individu heterozigot (que en porta una còpia) aporta 1. Una persona que no en porta cap aporta 0.

Tots dos camps accepten nombres enters. L’eina divideix el nombre de còpies pel doble de la mida de la població i mostra el resultat com un decimal entre 0 i 1, arrodonit a quatre decimals. Mostra un error si s’introdueix una fracció en qualsevol dels camps, si el nombre de còpies és negatiu, si la població és igual o inferior a zero o si el nombre de còpies supera 2 N, ja que no poden existir tantes còpies en una població diploide d’aquesta mida. No es mostra cap freqüència mentre un camp és buit o conté un error.

Sota el resultat, l’eina dibuixa una quadrícula de punts del fons genètic. Cada punt representa una còpia d’un gen, de manera que la quadrícula conté 2 N punts, i els punts de color són les còpies de l’al·lel que s’estudia. Per a poblacions de més de 50 individus, la quadrícula es limita a 100 punts i mostra la mateixa proporció.

Exemple resolt

Suposem que un estudi analitza 100 persones. D’aquestes, 10 són homozigotes per a l’al·lel i 30 són heterozigotes.

Còpies de l’al·lel = (10 × 2) + (30 × 1) = 50

Nombre de còpies poblacionals = 100 × 2 = 200

Freqüència al·lèlica = 50 ÷ 200 = 0,25

L’al·lel és present en una quarta part de totes les còpies del gen d’aquesta població.

Càlcul a partir de les dades de genotip

Sovint, els investigadors parteixen del recompte de genotips en lloc d’un recompte directe de còpies d’al·lels. Hi ha dues fórmules relacionades que cobreixen aquest cas.

A partir dels recomptes de genotips. Si $n_{AA}$ persones són homozigotes per a l’al·lel A i $n_{AB}$ són heterozigotes, d’un total de N persones:

$f_A = \frac{2 \times n_{AA} + n_{AB}}{2N}$

A partir de les freqüències de genotips. Si ja es coneixen les proporcions de cada genotip:

$f_A = f_{AA} + \frac{f_{AB}}{2}$

Per exemple, en un grup on 25 % són AA, 50 % són Aa i 25 % són aa, la freqüència d’A és 0,25 + (0,50 ÷ 2) = 0,50.

Diferents nivells de ploidia

La calculadora està dissenyada per a organismes diploides, però la mateixa idea s’estén als organismes amb un nombre diferent de còpies de cada gen:

• Haploide (1 còpia): $f = n_A / N$
• Triploide (3 còpies): $f = n_A / 3N$
• Tetraploide (4 còpies): $f = n_A / 4N$

Els bacteris i alguns fongs són haploides. Algunes plantes, com determinades varietats de patata i blat, són triploides o tetraploides.

Interpretació del resultat

El resultat és un decimal des de 0 (l’al·lel és absent) fins a 1 (totes les còpies del gen de la població corresponen a aquest al·lel). Una freqüència superior a 0,5 significa que l’al·lel és la versió més comuna en aquell punt del genoma. Els genetistes sovint indiquen en canvi la freqüència de l’al·lel minoritari, que és la freqüència de la versió més rara: per a dos al·lels, és el menor entre f i 1 - f.

Orientacions aproximades utilitzades en genètica:

• Per sota de 0,05: un al·lel rar. Moltes variants rares són mutacions recents o es mantenen rares per selecció natural.
• De 0,05 a 0,95: una variant comuna, present en una proporció apreciable de la població.
• Per sobre de 0,95: gairebé fixat, és a dir, l’al·lel és a prop de ser l’única versió que queda a la població.

La mida de la mostra afecta la confiança que es pot tenir en una freqüència. Una estimació basada en 20 persones comporta molta més incertesa que la mateixa xifra obtinguda a partir de 2.000 persones, especialment en el cas d’al·lels rars.

Freqüència al·lèlica i equilibri de Hardy-Weinberg

El principi de Hardy-Weinberg, descrit independentment per G. H. Hardy i Wilhelm Weinberg l’any 1908, prediu les freqüències dels genotips a partir de les freqüències al·lèliques en una població que no evoluciona. Si l’al·lel A té una freqüència p i l’al·lel a té una freqüència q, amb p + q = 1, les freqüències genotípiques esperades són:

• AA: p²
• Aa: 2pq
• aa: q²

Aquesta predicció només es compleix quan la població satisfà diverses condicions: absència de selecció, absència de mutacions noves, absència de migració, aparellament aleatori i una població molt gran. Les poblacions reals sovint incompleixen una o més d’aquestes regles, de manera que les freqüències genotípiques mesurades poden diferir de la predicció de Hardy-Weinberg. Una freqüència de 0,30 per a l’al·lel A no significa automàticament que 9 % de la població (0,30²) sigui homozigota AA; aquesta xifra només és vàlida si la població es troba en equilibri.

Exemple: cribratge de portadors de la malaltia de Tay-Sachs

Les dades sobre la freqüència al·lèlica orienten programes reals de cribratge. La malaltia de Tay-Sachs és un trastorn hereditari greu causat per un al·lel recessiu. Una persona necessita dues còpies de l’al·lel, una de cada progenitor, per patir la malaltia.

En les poblacions jueves asquenazites, aproximadament 1 de cada 30 persones (aproximadament 3,3 %) porta una còpia de l’al·lel. En la població general, aproximadament 1 de cada 300 persones (aproximadament 0,33 %) és portadora. Els portadors són sans; l’al·lel només causa la malaltia en una persona que l’hereta de tots dos progenitors.

Si dos portadors jueus asquenazites no emparentats tenen un fill, la probabilitat que el fill estigui afectat és 1/4, la proporció habitual per a una afecció recessiva quan tots dos progenitors són portadors d’una còpia. Combinada amb la probabilitat que dos progenitors qualssevol d’aquesta població siguin tots dos portadors, (1/30) × (1/30) × 1/4, el risc global és aproximadament 1 de cada (2,5 cm) 3.600 naixements.

En la població general, el mateix càlcul, (1/300) × (1/300) × 1/4, dona aproximadament 1 de cada (2,5 cm) 360.000 naixements. La diferència de deu vegades en la freqüència de portadors entre les dues poblacions explica per què el cribratge de portadors s’ofereix habitualment a les persones d’ascendència jueva asquenazita.

Errors habituals

Comptar persones en lloc d’al·lels. Deu persones homozigotes per a un al·lel representen 20 còpies de l’al·lel, no pas 10.

Suposar l’equilibri de Hardy-Weinberg sense comprovar-lo. Les poblacions reals se’n poden desviar per consanguinitat, selecció o estructura poblacional.

Barrejar poblacions separades. Combinar mostres de dos grups amb freqüències al·lèliques diferents produeix una xifra conjunta que no descriu amb precisió cap dels dos grups i pot crear un excés aparent d’homozigots conegut com a efecte Wahlund.

Utilitzar la fórmula diploide per a gens lligats al cromosoma X. Com que els mascles porten un cromosoma X i les femelles en porten dos, la freqüència dels al·lels lligats al cromosoma X requereix una fórmula específica:

$f(X^A) = \frac{2 \times (\text{femelles amb } X^AX^A) + \text{femelles amb } X^AX^a + \text{mascles amb } X^A}{2 \times \text{nombre de femelles} + \text{nombre de mascles}}$

Preguntes més freqüents

Quina diferència hi ha entre un al·lel i un gen? Un gen és una unitat hereditària que afecta un tret. Un al·lel és una versió específica d’aquest gen. El gen del grup sanguini ABO té tres al·lels comuns, A, B i O, i cada persona en porta dos, un de cada progenitor.

Quina diferència hi ha entre la freqüència al·lèlica i la freqüència genotípica? La freqüència al·lèlica compta les còpies gèniques individuals de tota la població. La freqüència genotípica compta les persones segons el parell d’al·lels que porten. En un grup de 100 persones amb 25 individus AA, 50 Aa i 25 aa, la freqüència del genotip AA és 0,25, però la freqüència de l’al·lel A és 0,50, perquè compta cada còpia d’A dels tres grups.

Per què és important la freqüència al·lèlica en medicina? Les malalties causades per al·lels recessius són més comunes en les poblacions on la freqüència de l’al·lel és més alta. Conèixer la freqüència en una població concreta permet als serveis sanitaris orientar el cribratge de portadors i l’assessorament genètic cap als llocs on ajudaran més persones.

Quantes persones cal mostrejar per obtenir una estimació fiable? Depèn de com de rar sigui l’al·lel. Un al·lel comú, amb una freqüència entre 0,20 i 0,80, normalment es pot estimar bé a partir de 100 a 200 persones. Un al·lel rar necessita una mostra molt més gran, sovint de diversos centenars de persones, perquè en una mostra petita apareixen massa poques còpies per produir una estimació estable.

Pot canviar la freqüència al·lèlica amb el temps? Sí. La selecció natural, la deriva genètica aleatòria, la migració entre poblacions i les mutacions noves desplacen les freqüències al·lèliques al llarg de les generacions. La deriva genètica té l’efecte més gran en les poblacions petites, on els esdeveniments aleatoris poden fer pujar o baixar bruscament una freqüència d’una generació a la següent.

Com es calcula la freqüència al·lèlica a partir dels recomptes de genotips? Suma totes les còpies de l’al·lel: cada individu homozigot n’aporta dues i cada individu heterozigot n’aporta una. Divideix-ho pel doble del nombre total d’individus. La fórmula és $f_A = (2n_{AA} + n_{AB}) / 2N$.

Referències

1. Hardy, G. H. (1908). Proporcions mendelianes en una població mixta. Science, 28(706), 49–50.
2. Hartl, D. L., i Clark, A. G. (2007). Principles of Population Genetics (4a ed.). Sinauer Associates.
3. El Consorci del Projecte dels 1000 Genomes. (2015). Una referència mundial per a la variació genètica humana. Nature, 526(7571), 68–74.
4. gnomAD (Genome Aggregation Database). https://gnomad.broadinstitute.org/
5. National Human Genome Research Institute. https://www.genome.gov/